近日，CNPPA（中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)）發(fā)布了《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（草案），該指南旨在提高藥包材生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平，同時(shí)也為制藥企業(yè)開展藥包材供應(yīng)商的考察和周期審計(jì)提供參考。

《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》

（征求意見稿）

第1章目的、范圍與原則

1.1為提高藥包材的生產(chǎn)管理，建立藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥包材的產(chǎn)品質(zhì)量及其預(yù)定適用性（包括保護(hù)性、安全性、相容性、功能性），根據(jù)現(xiàn)行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥品初包裝材料ISO9001應(yīng)用的專用要求，包含生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ISO15378），制定本指南。同時(shí)，本指南供制藥企業(yè)對(duì)藥包材供應(yīng)商的審計(jì)參考。

1.2本指南是適用于藥包材的設(shè)計(jì)、制造和供應(yīng)的應(yīng)用指南。本指南所提及的藥包材是指與藥品直接接觸的包裝系統(tǒng)（或組件）、給藥裝置和印字包材，不包括外包裝包材。涉及的要求均適用于藥包材企業(yè)。

1.3應(yīng)當(dāng)建立藥包材質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥包材質(zhì)量的所有因素，包括確保藥包材質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。

1.4本指南作為藥包材質(zhì)量管理體系的一部分，涵蓋藥包材企業(yè)實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本范圍和要點(diǎn)，以確保藥包材具備應(yīng)有的保護(hù)性、安全性、相容性、功能性，是藥包材生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，本指南旨在較大限度地降低藥包材生產(chǎn)和運(yùn)輸過程中污染、交叉污染、差錯(cuò)和混淆的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5應(yīng)當(dāng)按照藥包材的預(yù)定用途設(shè)立對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)域控制其微生物和塵粒水平，藥包材與被包裝藥品的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)相適宜。或確?？梢酝ㄟ^其他方式保障藥包材不會(huì)對(duì)被包裝藥品及其生產(chǎn)環(huán)境造成污染。潔凈區(qū)的管理原則上參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的要求進(jìn)行。如有特殊要求，可在進(jìn)行過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，在不影響藥品質(zhì)量的情形下執(zhí)行。

1.6質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，也是對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和使用要求的藥包材，并持續(xù)滿足顧客要求包括其所在地法定要求和質(zhì)量管理體系要求

1.7本指南參照現(xiàn)行法律法規(guī)要求制定，當(dāng)法定要求更新時(shí)，本指南將及時(shí)更新和修訂。

第2章：質(zhì)量管理體系

2.1總原則

2.1.1應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)技術(shù)規(guī)范、適用的法定要求建立質(zhì)量管理體系，并形成文件，加以實(shí)施和保持，同時(shí)持續(xù)改進(jìn)其有效性以實(shí)現(xiàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和滿足顧客要求的目標(biāo)。

2.1.2質(zhì)量管理體系涉及的過程、次序和相互作用將在質(zhì)量手冊(cè)和相應(yīng)的程序文件中加以描述，并制定標(biāo)準(zhǔn)管理程序和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，相關(guān)程序應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)，確保這些過程的有效運(yùn)行和控制所需的標(biāo)準(zhǔn)和方法。

2.1.3應(yīng)發(fā)放受控文件到質(zhì)量活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)，以確保操作者獲得所需的必要信息。

2.1.4應(yīng)制定持續(xù)改進(jìn)提高產(chǎn)品和服務(wù)質(zhì)量水平的程序文件。

2.2文件系統(tǒng)

2.2.1總要求

質(zhì)量管理體系文件是質(zhì)量管理體系的具體描述及運(yùn)行的客觀證據(jù)，包括：質(zhì)量方針，質(zhì)量目標(biāo)和質(zhì)量記錄。

2.2.2質(zhì)量方針

正式發(fā)布的與質(zhì)量有關(guān)的要求與承諾，與宗旨和經(jīng)營(yíng)方針相一致，并為其具體化的質(zhì)量目標(biāo)制定了框架；

2.2.3質(zhì)量目標(biāo)

對(duì)質(zhì)量方針進(jìn)行分解并具體化、定量化,根據(jù)承擔(dān)的職責(zé)分別制定質(zhì)量目標(biāo)，質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)可測(cè)量，應(yīng)考慮適用的要求，應(yīng)與產(chǎn)品和服務(wù)合格以及顧客滿意相關(guān)。

2.2.4質(zhì)量記錄

是體系運(yùn)行的管理文件和操作文件有效實(shí)施的客觀記錄和證據(jù)。

2.3文件控制

2.3.1控制范圍

應(yīng)當(dāng)編制并執(zhí)行“文件管理操作規(guī)程”，以控制所要求的所有文件。包括技術(shù)文件、質(zhì)量管理體系文件以及適當(dāng)范圍的外來文件及適用的法律法規(guī)。

2.3.2控制內(nèi)容

所有文件發(fā)布前均由授權(quán)人員對(duì)其適宜性和充分性進(jìn)行審批；必要時(shí)文件須經(jīng)評(píng)審，進(jìn)行修改和更新后應(yīng)再次進(jìn)行批準(zhǔn)。

應(yīng)當(dāng)制定識(shí)別文件使用狀態(tài)和更改狀態(tài)的表示方法，并確保對(duì)文件更改和使用狀態(tài)加以標(biāo)識(shí)；

在質(zhì)量管理體系運(yùn)行的各個(gè)場(chǎng)所，都能得到使用文件的現(xiàn)行版本（包括電子文件），發(fā)放文件應(yīng)有發(fā)放清單；

文件應(yīng)當(dāng)保持清晰，采用統(tǒng)一規(guī)劃設(shè)計(jì)的格式，易于識(shí)別和檢查；

引用的外來文件（如標(biāo)準(zhǔn)，圖樣等）應(yīng)予以標(biāo)識(shí)，并控制其在相關(guān)范圍內(nèi)發(fā)放；從所有發(fā)放或使用現(xiàn)場(chǎng)及時(shí)撤出失效或作廢文件，以防止其非預(yù)期使用。按文件類型對(duì)文件分類保存和歸檔。

2.4記錄控制

2.4.1記錄管理應(yīng)當(dāng)遵循ALCOA原則，即

AttributableA可追溯的；記錄可追溯

LegibleL清晰的，可見的；數(shù)據(jù)清晰可見

ContemporaneousC同步的；記錄與操作同步生成/錄入

OriginalO原始的；第一手?jǐn)?shù)據(jù)和記錄，未經(jīng)轉(zhuǎn)手

AccurateA準(zhǔn)確的；記錄與實(shí)際操作相一致的，無主觀造假或客觀輸入錯(cuò)誤

2.4.2應(yīng)當(dāng)建立記錄管理操作規(guī)程對(duì)記錄的策劃、填寫、復(fù)核、歸檔等控制工作有詳細(xì)表述。

2.4.3在有些程序文件、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和技術(shù)文件中會(huì)要求提供所取得的結(jié)果或所完成的質(zhì)量活動(dòng)的證據(jù)，這些文件通常會(huì)提供空白的表格作為記錄結(jié)果和過程參數(shù)的載體。

2.4.4各種過程記錄包括：生產(chǎn)、包裝、工程、維修保養(yǎng)、校驗(yàn)、檢驗(yàn)、貯存、培訓(xùn)、審核、采購(gòu)、庫(kù)存等，所有這些記錄都需正確填寫并作為質(zhì)量體系運(yùn)行及有效性的證據(jù)予以歸檔。所有生產(chǎn)、控制、檢驗(yàn)、銷售和調(diào)查記錄應(yīng)至少保存至生產(chǎn)日期后五年，或與顧客協(xié)商保存到藥品貯存壽命的結(jié)束。

2.4.5計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理，應(yīng)確保網(wǎng)絡(luò)和文件是安全的，只有經(jīng)授權(quán)人員才能訪問系統(tǒng)和文件，應(yīng)確保文件存儲(chǔ)在共享區(qū)域時(shí)的文件完整性。

2.5內(nèi)部審核

2.5.1企業(yè)每年應(yīng)至少一次進(jìn)行內(nèi)部審核，以考察是否符合自身的質(zhì)量管理體系要求，是否符合本指南的要求，是否有效的實(shí)施和保持。

2.5.2應(yīng)當(dāng)建立內(nèi)部審核的系統(tǒng)，包括策劃審核方案、規(guī)定審核的準(zhǔn)則和范圍、經(jīng)過培訓(xùn)的審核團(tuán)隊(duì)、審核實(shí)施和后續(xù)改進(jìn)，確保審核結(jié)果報(bào)告給相關(guān)管理者，審核的書面文件應(yīng)當(dāng)保留。

2.6管理評(píng)審

2.6.1企業(yè)較高管理者應(yīng)該每年至少一次對(duì)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行評(píng)審，以確保其持續(xù)的適宜性、充分性和有效性，并與企業(yè)的戰(zhàn)略方向保持一致。

2.6.2管理評(píng)審輸入時(shí)，應(yīng)結(jié)合過去管理評(píng)審所采取措施的情況和與質(zhì)量管理體系相關(guān)的內(nèi)外部因素的變化；應(yīng)考慮到質(zhì)量管理體系績(jī)效和有效性的信息，如顧客滿意度與產(chǎn)品服務(wù)反饋，質(zhì)量目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的程度，過程績(jī)效和產(chǎn)品合格情況，不合格與糾正預(yù)防措施，審核結(jié)果，外部供方的績(jī)效等；應(yīng)考慮到資源的充分性；應(yīng)考慮到培訓(xùn)的有效性。

2.6.3管理評(píng)審輸出時(shí)，應(yīng)包括改進(jìn)的機(jī)會(huì)，質(zhì)量管理體系所需的變更，資源的

需求，培訓(xùn)的需求等內(nèi)容。

2.6.4管理評(píng)審應(yīng)保留文件化的信息，作為管理評(píng)審結(jié)果的證據(jù)。

第3章機(jī)構(gòu)、職責(zé)和人員要求

3.1應(yīng)當(dāng)設(shè)置與藥包材生產(chǎn)相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)，并以文件形式明確影響產(chǎn)品要求的質(zhì)量、生產(chǎn)、物料、設(shè)備和工程等部門及人員的崗位職責(zé)。

3.2質(zhì)量管理部門應(yīng)獨(dú)立于生產(chǎn)管理部門，質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任。

3.2.1質(zhì)量管理部應(yīng)獨(dú)立履行成品放行職責(zé)，行使批準(zhǔn)或拒收原材料、藥包材半成品的權(quán)力。有權(quán)參與審查批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程與檢驗(yàn)方法的變更，偏差和投訴調(diào)查等所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)。質(zhì)量負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)本指南的執(zhí)行，定期向企業(yè)負(fù)責(zé)人報(bào)告質(zhì)量體系運(yùn)行情況、顧客要求以及相關(guān)法定要求的變化情況等。

3.2.2企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)定期評(píng)審質(zhì)量體系以確保符合本指南的要求。

3.2.3質(zhì)量管理部門應(yīng)獨(dú)立于生產(chǎn)管理部門。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有相關(guān)專業(yè)或有一定年限從事藥包材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥包材質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。

3.2.4生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有相關(guān)專業(yè)或有一定年限從事藥包材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥包材生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。

3.3應(yīng)當(dāng)配備一定數(shù)量的與藥包材生產(chǎn)相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員。關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)的全職人員。從事藥包材生產(chǎn)的各級(jí)人員，質(zhì)量管理和設(shè)備維修人員應(yīng)具有與其職責(zé)相適應(yīng)的受教育程度并經(jīng)過培訓(xùn)考核，以滿足藥包材生產(chǎn)的需要。

3.4應(yīng)當(dāng)建立并執(zhí)行培訓(xùn)規(guī)程。培訓(xùn)的全面性，適應(yīng)性，有效性和持續(xù)性應(yīng)能滿足工作需要。

培訓(xùn)應(yīng)包括相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)知識(shí)、操作規(guī)程、安全知識(shí)、衛(wèi)生知識(shí)、相關(guān)法律法規(guī)及本指南等內(nèi)容。應(yīng)由具備適當(dāng)資質(zhì)的人員進(jìn)行足夠頻次的培訓(xùn)，以確保員工熟悉本指南的要求，培訓(xùn)應(yīng)有相應(yīng)的記錄。

3.5藥包材企業(yè)應(yīng)對(duì)人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。此后，每年至少參加一次體檢。

藥包材企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立主動(dòng)上報(bào)規(guī)程，確保直接接觸藥包材的人員可以隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康原因可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?

3.6進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的工作人員應(yīng)額外增加微生物和顆粒污染的特殊培訓(xùn)，了解這類污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

第4章廠房和設(shè)施

4.1應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址。企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥包材的生產(chǎn)造成污染。藥包材生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)和儲(chǔ)存所用的廠房和設(shè)施應(yīng)便于清潔、維修和保養(yǎng)，以保持良好的狀態(tài)。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、天棚、地面和門窗）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。

4.2應(yīng)根據(jù)藥包材的用途和特點(diǎn)確定生產(chǎn)廠房和設(shè)施的潔凈度級(jí)別。藥包材的生產(chǎn)區(qū)域可分為生產(chǎn)控制區(qū)和潔凈區(qū)，潔凈區(qū)潔凈級(jí)別的設(shè)置應(yīng)遵循與所包裝的藥品生產(chǎn)潔凈度級(jí)別相同的原則。潔凈區(qū)內(nèi)有多個(gè)工序時(shí)，應(yīng)根據(jù)工序的不同要求，采用不同的潔凈度級(jí)別。

玻璃藥包材大多是非免洗產(chǎn)品，可設(shè)立環(huán)境密閉的控制區(qū)（CNC），免洗產(chǎn)品（如預(yù)灌封產(chǎn)品）應(yīng)設(shè)立與藥廠潔凈級(jí)別相適應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)。

膠塞生產(chǎn)的配料、煉膠、預(yù)成型、硫化、沖邊等工序可在環(huán)境密閉的控制區(qū)（CNC）中進(jìn)行。清洗工序在D級(jí)區(qū)中進(jìn)行。非免洗內(nèi)包出料區(qū)在C級(jí)區(qū)中進(jìn)行。免洗內(nèi)包出料區(qū)在C+A區(qū)中進(jìn)行。

預(yù)灌封注射器的成型工序?yàn)橐话銋^(qū)，注塑工序和插針工序?yàn)镈級(jí)，清洗裝巢環(huán)境為C級(jí)背景下的局部A級(jí)。

4.3生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，以合理放置設(shè)備、器具和物料，便于生產(chǎn)操作，并較大限度地減少差錯(cuò)和交叉污染。稱量配料間尤其應(yīng)注意交叉污染和差錯(cuò)的發(fā)生。

4.4空氣處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能防止交叉污染，易產(chǎn)生交叉污染的區(qū)域（例如配料區(qū)）不應(yīng)利用回風(fēng)。產(chǎn)塵量大的區(qū)域（例如硫化工作區(qū)）應(yīng)盡可能單獨(dú)排風(fēng)。

4.5應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和工藝要求設(shè)定和控制生產(chǎn)區(qū)域溫度和濕度。

玻璃藥包材宜常溫干燥儲(chǔ)存、運(yùn)輸，避免潮濕析堿，無需制定特殊溫濕度要求。膠塞產(chǎn)品儲(chǔ)存溫濕度條件為常溫室內(nèi)避光存放，生產(chǎn)過程中內(nèi)包裝的溫濕度按其所在相應(yīng)的潔凈區(qū)要求控制。

4.6工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。

各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。

C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。

A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

4.7廠房應(yīng)能有效防止鼠類、鳥類、昆蟲和其它動(dòng)物的侵?jǐn)_?？刂茀^(qū)CNC應(yīng)密閉，并根據(jù)工藝要求設(shè)必要的防塵及捕塵設(shè)施。

4.8所有的區(qū)域都應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳎匆?guī)定設(shè)置應(yīng)急照明。

4.9生產(chǎn)操作區(qū)地漏的設(shè)置應(yīng)與生產(chǎn)要求相適應(yīng)，并采用氣體阻斷、液封或其它裝置防止倒吸和污染。

4.10生產(chǎn)人員和物料出入生產(chǎn)車間，應(yīng)有防止交叉污染的措施。進(jìn)入D級(jí)或D級(jí)以上潔凈區(qū)的更衣室和物料緩沖間應(yīng)按氣鎖間設(shè)計(jì)。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈級(jí)別之間的壓差應(yīng)大于10帕。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?

4.11應(yīng)當(dāng)設(shè)立符合要求的實(shí)驗(yàn)室，配備與國(guó)家規(guī)定自檢項(xiàng)目相適應(yīng)的檢測(cè)、實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備。實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)用足夠的區(qū)域用于樣品的處理、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素的干擾。